درمان دارویی بی‌خوابی

مقدمه تخمین‌زده می‌شود که بی‌خوابی مزمن، 10 آمریکایی‌ها را مبتلا می‌سازد. بی‌خوابی گذرا می‌تواند حدود 30 جمعیت را مبتلا کند...بین 69 - 50 از بیماران تحت درمان طبی، معیارهای تشخیصی بی‌خوابی را پر می‌کنند. اغلب بیماران، خودشان اختلالات خواب را مطرح می‌کنند. مشکلات مربوط به خواب با پرسش‌های دقیق، معاینه بالینی متمرکز و در صورت لزوم، بررسی‌های آزمایشگاهی مشخص می‌شوند. عادات خوابیدن و بیدار شدن از خواب پریدن، علایم روزانه، بیماری‌های همزمان طبی و روانی، داروها و عادات زندگی مرتبط با بی‌خوابی را باید مورد ارزیابی قرار داد. علایم حیاتی و معاینات سر و گردن، قلب، ریه‌ها، اندام‌ها و معاینه عصبی برای تشخیص بیماری‌های طبی و هرگونه اختلالات خواب که فرد را مستعد بی‌خوابی می‌کنند (از جمله آپنه خواب و مشکلات راه‌های هوایی فوقانی) ضرورت دارند. پرسشنامه‌ها و چک لیست‌های مربوط به خواب هم مفید هستند. ارجاع به یک متخصص خواب به جهت پلی‌سومنوگرافی را می‌توان در صورت شک به آپنه خواب، خواب آلودگی مفرط در طول روز و یا عدم پاسخدهی به درمان‌های رفتاری یا دارویی اولیه مدنظر قرار داد.
معیارهای بی‌خوابی که در ویرایش دوم طبقه‌بندی بین‌المللی اختلالات خواب (2-ICSD)⁽¹⁾ آورده شده‌اند، شامل اختلال در شروع یا ادامه خواب، بیدار شدن زودهنگام و یا تداوم کیفیت پایین و نامطلوب خواب هستند. این مشکلات علیرغم وجود فرصت و شرایط کافی برای خواب ایجاد می‌شوند. این اختلالات با حداقل یکی از موارد زیر همراهی دارند: ضعف و خستگی، اختلال در توجه، تمرکز یا حافظه، اختلال کارکرد اجتماعی یا روانی و یا عدم موفقیت تحصیلی، اختلالات خلق یا تحریک‌پذیری، خواب‌آلودگی در طول روز، کاهش انرژی و انگیزه، مستعد بودن به تصادفات رانندگی یا خطاهای کاری، سردردهای تنشی، علایم گوارشی در واکنش به کمبود خواب و یا وجود نگرانی و دغدغه در مورد خواب.

داروهای نسخه‌ای

داروهای خواب‌آور غیربنزودیازپینی قابلیت انتخابی بیشتری دارند تا بنزودیازپین‌ها. احتمال سوءمصرف و عوارض جانبی این داروها کمتر از بنزودیازپین‌ها است اما همچنان مصرف آنها را در برخی بیماران محدود می‌کند. این عوارض شامل عوارضی نادر اما وخیم از جمله آنافیلاکسی، آنژیوادم و رفتارهای پیچیده مرتبط با خواب می‌شود (همانند رانندگی هنگام خواب، تلفن‌ زدن در خواب و آماده کردن و خوردن غذا در خواب). اثر این داروها بر حافظه و عملکرد روانی- حرکتی و احتمال سوءمصرف آنها همگی جزء دغدغه‌های مربوط به آنها هستند (جدول 3).

بنزودیازپین‌ها و خواب‌آورهای غیربنزودیازپینی برای درمان کوتاه‌مدت بی‌خوابی موثر هستند. این مساله مطرح شده است که این داروها ممکن است برای درمان طولانی‌مدت‌تر هم موثر باشند. مشخص نیست که آیا خواب‌آورهای غیربنزودیازپین جدیدتر، مزیتی نسبت به بنزودیازپین‌های قدیمی‌تر دارند یا خیر. همچنین نگرانی‌هایی در مورد نسبت خطر به فایده آنها در بیماران سالمند وجود دارد.

راملتئون (روزرم)⁽¹⁾ یک آگونسیت گیرنده ملاتونین است. این دارو قدرت اتصال زیادی به گیرنده‌های MT1 و MT2 دارد اما چسبندگی آن به MT3 کم است. این دارو قدرت اتصال قابل توجهی به سایر گیرنده‌های دخیل در خواب ندارد. ملاتونین درون‌زاد موثر برگیرنده‌های MT1 و MT2 به نظر می‌رسد که در حفظ ریتم سیرکادین طی چرخه خواب و بیداری طبیعی دخیل باشد. عملکرد راملتئون برای گیرنده‌ها به نظر می‌رسد که در قابلیت خواب‌آوری آن نقش داشته باشد. این دارو شروع اثری سریع و نیمه عمر بین 8/0 تا 2 ساعت دارد و دوز آن 8 میلی‌گرم است.

این دارو معمولا به خوبی تحمل می‌شود. عوارض جانبی شایع آن شامل سردرد، خواب آلودگی، سرگیجه، ضعف و تهوع (3) است. در کارآزمایی‌های بالینی، 5 از بیماران مصرف دارو را به دلیل عوارض جانبی آن قطع کردند. این دارو نباید در بیماران مبتلا به بیماری‌های کبدی شدید مصرف شود. ضدافسردگی‌ها و آنتی‌سایکوتیک‌های خواب‌آور را نیز در صورتی که بی‌خوابی همراه با بیماری‌های روانی همزمان رخ دهد، می‌توان مدنظر قرار داد (جدول 4). عوارض جانبی و افزایش تداخلات دارویی ممکن است استفاده از این داروها را محدود کند. خطر خودکشی با داروهای ضدافسردگی از دغدغه‌ها است. احتمال سوء مصرف این داروها نسبت به بنزودیازپین‌ها یا خواب‌آورهای غیربنزودیازپینی کمتر است. به دلیل عوارض جانبی آن، کوئتیاپین را تنها باید در صورت شکست مداخلات اولیه و ثانویه مدنظر قرار داد.

داروهای ضدتشنج ممکن است در درمان بی‌خوابی موثر باشند (جدول 5). گاباپنتین، به نظر می‌رسد که میزان خواب با موج آهسته (مرحله N3) را افزایش می‌دهد و کیفیت خواب را در بی‌خوابی اولیه بهبود می‌بخشد. با وجود این درباره عوارض جانبی آن از جمله ایجاد تحمل، وابستگی، سوءمصرف، دلیریوم، کابوس‌ها و توهم‌های شبانه و اختلال حافظه که در مقالات گزارش می‌شوند، نگرانی وجود دارد. پره‌گابالین، خواب و اضطراب را در بیماران دچار اختلالات اضطرابی منتشر و خواب و درد را در بیماران مبتلا به فیبرومیالژی بهبود بخشید.

تیاگابین خواب با موج آهسته را در بی‌خوابی اولیه افزایش داد، اما سایر پارامترها را بهبود بخشید. بیماران، سرگیجه، تهوع، خواب‌آلودگی، سردرد و اضطراب را گزارش کردند. علایم روزانه با دوز 10 میلی‌گرم نسبت به دارونما بدتر بودند. تیاگابین خواب با موج آهسته را در افراد مسن افزایش داد اما علایم شبانه یا روزانه را بهبود بخشید. عوارض جانبی و کاهش هوشیاری با دوز 8 میلی‌گرم رخ دادند. مطالعه سومی اثرات مثبت آن را در بی‌خوابی اولیه نشان داد. افزایش خواب با موج آهسته و بهبود تداوم خواب با دوزهای بالاتر و به صورت وابسته به دوز مشاهده شد. بهبود علایم روزانه، نسبی بود. عوارض جانبی هم در دوزهای بالا بدتر شدند. مطالعات کاملتر برای روشن‌تر کردن اثربخشی و ایمنی این دارو لازم است.

بنزودیازپین‌ها به گیرنده گابا متصل می‌شوند. این داروها، اثرات خواب‌آور، آرام بخش، شل‌کننده عضلانی و ضدتشنج دارند. این داروها عوارضی از جمله ایجاد تحمل و علایم قطع، رفتارهای پیچیده خواب و اختلالات شناختی ایجاد می‌کنند (جدول 2).

داروهای بدون نسخه و مکمل‌ها

یک مقاله مروری جدید، شواهد مربوط به گل ساعتی، سنبل کوهی، درخت مرمکی، خشخاش، بابونه، بادرنجبویه، گیاه سنت‌جان، فلفل کاورا، کاهوی وحشی، ریشه پاترونیا، نسل اول آنتاگونسیت‌های گیرنده هیستامین 1، کلسیم، ویتامینA، نیکوتین آمید، فینریم، ویتامین B12، ال‌ـ‌تریپتوفان، 5- هیدروکسی تریپتوفان، رژیم‌های غذایی، گیاه‌ ناتروم و گیاه یوکوکان را بررسی کرده است؛ مطالعات شاهددار تصادفی‌شده، اثربخشی برخی از این مواد را نشان دادند اما در مورد اغلب آنها، اطلاعات علمی دقیقی وجود نداشت. برخی شواهد مقدماتی اما متناقض در دسترس است که نشان می‌دهد سنبل کوهی و نسل اول آنتاگونسیت‌های گیرنده 1 هیستامین می‌توانند برای استفاده کوتاه‌مدت سودمند باشند. خطرات قابل توجهی در اثر استفاده از درخت مرمکی، فلفل کاوا و ال-‌تریپتوفان مشاهده شده است.

ملاتونین ممکن است برای بی‌خوابی ثانویه و بی‌خوابی ناشی از افزایش سن موثر باشد. یک مطالعه جدید نشان داد که ملاتونین در درمان بی‌خوابی اولیه موثر نیست. شواهد فعلی نشان می‌دهند که ملاتونین در درمان اغلب اختلالات اولیه یا ثانویه خواب موثر نیست، هرچند که برای استفاده کوتاه‌مدت ایمن است. شواهدی وجود ندارد که نشان دهد ملاتونین در بهبود اختلالات خواب ناشی از پرواز با هواپیما یا ناشی از شیفت‌های کاری موثر باشد. این ماده ممکن است با استفاده کوتاه مدت در درمان سندرم فاز تاخیری خواب سودمند باشد.

داروهای بدون نسخه شامل آنتی‌هیستامین‌ها، داروهای گیاهی و مکمل‌ها هستند (جدول 6). استفاده از این داروها رایج است. یک مطالعه نشان داد که 15 از افراد برای کمک به خوابشان از داروهای بدون نسخه استفاده می‌کنند، در حالی که 11 از داروهای نسخه‌ای استفاده می‌کنند.

خلاصه

داروهای خواب‌آور می‌توانند در درمان کوتاه‌مدت بی‌خوابی موثر باشند. تعیین مشخصه‌های بی‌خوابی (شروع خواب، تداوم خواب)، طول مدت علایم (گذرا یا مزمن) و بیماری‌های همراه اهمیت دارد. در مجموع داروهای کوتاه‌اثر برای شروع خواب و داروهای طولانی‌اثرتر برای حفظ تداوم خواب به کار گرفته می‌شوند. این مساله مطرح است که داروهای خواب‌آور برای استفاده طولانی‌مدت‌تر مناسب هستند. آنتی‌هیستامین‌ها ممکن است مدنظر قرار گیرند اما اثربخشی و ایمنی آنها به حد کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. داروهای ضدافسردگی، آنتی‌سایکوتیک‌ها و داروهای ضدتشنج ممکن است در صورت وجود بیماری‌های همزمان یا شکست درمان‌های مرسوم سودمند باشند. شواهد اندکی در مورد اثربخشی اغلب داروهای بدون نسخه یا مکمل‌ها وجود دارد و برخی از آنها ممکن است خطرناک باشند.

سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA)، داروهایی را برای بی‌خوابی تایید کرده است از جمله ازوپیکلون، زالپلون، اشکال مختلف زولپیدم (رهش فوری، آهسته رهش، اسپری خوراکی و قرص‌های زیرزبانی)، استازولام، فلورازپام، کوآزپام، تمازپام، تریازولام و راملتئون. سایر داروها برای درمان بی‌خوابی به صورت تایید نشده به کارگرفته می‌شوند. تنها ازوپیکلون و راملتئون برای استفاده بلندمدت تایید شده‌اند.

بی‌خوابی مزمن، مشکلی عمده در سلامت عمومی است که میلیون‌ها نفر را درگیر می‌سازد. این مشکل خانواده‌ها و جوامع را تحت تاثیر قرار می‌دهد. شواهدی در مورد اثربخشی درمان رفتاری- شناختی و آگونسیت‌های گیرنده بنزودیازپنی وجود دارد. شواهد اندکی در مورد سایر درمان‌ها وجود دارد. هنوز نکات بسیاری در مورد بی‌خوابی برای فهمیدن وجود دارد و نیاز فراوانی به آموزش بیشتر هست.

معیارهای بی‌خوابی در راهنمای تشخیص و آماری اختلالات روانی، ویرایش چهارم (DSM-IV)⁽²⁾ شامل اختلال در شروع یا ادامه خواب و یا رنج بردن از خواب نامطلوب به مدت حداقل یک ماه است. اختلالات خواب موجب دیسترس یا اختلالات بالینی واضح در زمینه‌های اجتماعی، شغلی و سایر حیطه‌های مهم کارکردی می‌شوند. طبقه‌بندی آماری بین‌المللی بیماری‌ها و مشکلات سلامت مرتبط، ویراست دهم (10-ICD)⁽³⁾ معیارهای مشابهی دارد اما اضافه می‌کند که اختلالات خواب حداقل هفته‌ای سه بار به مدت حداقل یک ماه اتفاق بیفتند.

بی‌خوابی ممکن است گذرا یا مزمن باشد. معیارهای مختلفی برای چارچوب زمانی آن وجود دارند اما 2-ICSD برای بی‌خوابی مزمن معیار حداقل 3 ماه را استفاده می‌کند. بی‌خوابی همچنین ممکن است اولیه و یا ثانویه به سایر عوامل یا بیماری‌ها باشد، بی‌خوابی را می‌توان به انواع مختلفی تقسیم‌بندی کرد (جدول 1).

بی‌خوابی گذرا، خودمحدود است. دوره کوتاهی درمان با داروهای خواب‌آور می‌تواند در صورت نیاز موثر باشد. تکنیک‌های رفتاری می‌توانند برای پیشگیری از پیشرفت به سمت بی‌خوابی مزمن موثر واقع شوند. بی‌خوابی مزمن عموما به درمان‌های دارویی و رفتاری جواب می‌دهد. داروها به عنوان مکمل درمان استفاده می‌شوند و یا هنگامی که تکنیک‌های رفتاری به تنهایی نمی‌توانند مشکل را حل کنند. داروها همچنین زمانی سودمند هستند که بیماری‌های همزمان موجب اختلال در درمان و بغرنج‌تر شدن مساله شوند.

داروهای خواب‌آور اولیه، گیاهی بودند. الکل نیز در شروع خواب نقش داشت، داروهای خواب‌آور اولیه شامل نمک‌های جرم، کلوال، پارالدئید، اورتان و سولفانول بودند. باربیتورات‌ها در اوایل قرن بیستم به کار گرفته شدند، اما در ادامه با بنزودیازپین‌ها جایگزین گشتند. تالیدومید به دلیل تراتوژنیسیته آن در دهه 1950 از بازار حذف شد.

راهکارهای آکادمی طب خواب آمریکا در شرایط خاصی استفاده از داروهای خواب‌آور را در بی‌خوابی توصیه می‌کند. این راهکارها بیان می‌دارد که داروهای مختلف در دسترس شامل داروهای بدون نسخه یا نسخه‌ای و همچنین مکمل‌ها و فرآورده‌های گیاهی را می‌توان برای کمک به درمان بی‌خوابی به کار گرفت. مداخلات رفتاری و روانشناسی موثر هستند و در درمان بی‌خوابی مزمن اولیه و همچنین بی‌خوابی ثانویه درهمه بزرگسالان در همه سنین و همچنین در مصرف‌کنندگان مزمن داروهای خواب‌آور توصیه می‌شوند. درمان اولیه باید شامل حداقل یک مداخله رفتاری باشد.

درمان کوتاه‌مدت با داروهای خواب‌آور باید درصورت امکان با درمان‌های رفتاری و شناختی تکمیل شود. انتخاب دارو باید بر اساس علایم، هدف درمان، پاسخ پیشین، اولویت بیمار، هزینه، جایگزین‌ها، بیماری‌های همزمان، کنترااندیکاسیون‌ها، تداخلات دارویی و عوارض جانبی باشد. درمان باید با داروهای کوتاه‌اثر شروع شود و در صورت موثر نبودن درمان اولیه، تبدیل به داروهای متوسط اثر شود. داروهای ضدتشنج و ضدافسردگی‌های خواب‌آور یا آنتی‌سایکوتیک‌های آتیپیک می‌توانند در صورت وجود بیماری‌های همزمان هم به دلیل مکانیسم اثر اولیه این داروها و هم به دلیل اثر خواب‌آورشان موثر واقع شوند.

داروهای آنتی‌هیستامین یا آنتی‌هیستامین ـ مسکن بدون نسخه و مواد گیاهی و مکمل‌های غذایی به دلیل فقدان نسبی داده‌های مربوط به اثربخشی و ایمنی آنها توصیه نمی‌شوند.

درمان دارویی باید همراه با آموزش بیماران باشد. بیماران باید به طور منظم پیگیری شوند. باید برای به کارگیری حداقل دوز نگهدارنده موثر داروها و قطع تدریجی آنها در صورت امکان تلاش شود. تجویز طولانی‌مدت داروها باید با پیگیری مداوم، ارزیابی مکرر اثربخشی آنها، پایش عوارض جانبی و ارزیابی بیماری‌های همزمان جدید یا راجعه همراه باشد. مصرف طولانی‌مدت داروها باید شبانه یا به صورت متناوب باشد.